一、研究背景

水凝膠因其高含水量和生物相容性，被視為生物醫(yī)學(xué)和組織工程應(yīng)用中的多功能材料。然而，傳統(tǒng)的單組分凝膠由于高含水量、低固相分?jǐn)?shù)、聚合物分布不均及有限的能量耗散機(jī)制，通常表現(xiàn)出次優(yōu)的機(jī)械性能。近二十年來(lái)，研究人員通過(guò)分子級(jí)別的創(chuàng)新化學(xué)策略（如拓?fù)渌z、均質(zhì)四臂凝膠、雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠）和物理策略（如引入氫鍵、離子相互作用、疏水域）顯著提升了水凝膠的力學(xué)性能。

近年來(lái)，顆粒水凝膠因其獨(dú)特的機(jī)械和流變特性受到關(guān)注。這類水凝膠通過(guò)物理/化學(xué)交聯(lián)穩(wěn)定，表現(xiàn)出靜止時(shí)類似固體、剪切應(yīng)力下類似流體的行為，適用于生物打印和細(xì)胞培養(yǎng)支架。然而，微凝膠間較弱的相互作用限制了其結(jié)構(gòu)完整性。受人體脂肪組織雙相組成的啟發(fā)，本研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了顆粒復(fù)合（GC）水凝膠，將微凝膠作為分散相（D相），次級(jí)水凝膠前體作為間隙基質(zhì)（M相），在增強(qiáng)機(jī)械穩(wěn)定性的同時(shí)保持注射性和可打印性。

圖1：GC水凝膠設(shè)計(jì)原理示意圖，靈感來(lái)源于天然組織的雙相結(jié)構(gòu)

二、研究?jī)?nèi)容

1. GC水凝膠的制備與表征

本研究采用明膠甲基丙烯酸酯（GelMA）作為微凝膠和間隙基質(zhì)的材料，通過(guò)微流控或批量乳液法制備微凝膠，并將其與GelMA前體溶液混合，經(jīng)光交聯(lián)形成GC水凝膠。利用共聚焦顯微鏡和納米壓痕技術(shù)，研究人員觀察到GC水凝膠中低模量微凝膠（藍(lán)色）和高模量間隙基質(zhì)（黃色）的明顯分區(qū)。

圖2：(b) GC水凝膠橫截面的納米壓痕圖像；(c) 共聚焦圖像顯示微凝膠（紅色熒光）和間隙基質(zhì)（綠色熒光）的雙相分布

2. 微凝膠比例對(duì)機(jī)械性能的影響

研究人員制備了不同微凝膠比例（40%、60%、80%、100%）的GC水凝膠，并對(duì)其進(jìn)行壓縮測(cè)試。結(jié)果表明，隨著微凝膠比例的增加，GC水凝膠的彈性模量逐漸降低，但斷裂應(yīng)變無(wú)顯著變化。值得注意的是，含60%微凝膠的GC水凝膠在60%應(yīng)變下表現(xiàn)出優(yōu)異的循環(huán)壓縮性能，100次循環(huán)后峰值應(yīng)力變化極小。

圖3：不同微凝膠比例GC水凝膠的壓縮應(yīng)力-應(yīng)變曲線、彈性模量、斷裂應(yīng)變及循環(huán)壓縮性能

3. 氫鍵對(duì)機(jī)械性能的影響

為探究氫鍵對(duì)GC水凝膠機(jī)械性能的貢獻(xiàn)，研究人員使用尿素（氫鍵破壞劑）處理樣品。結(jié)果顯示，尿素處理后的樣品彈性模量和韌性顯著降低，但斷裂應(yīng)變和應(yīng)力與對(duì)照組相似，循環(huán)性能也未受顯著影響。這表明氫鍵主要影響GC水凝膠的模量和韌性，但對(duì)循環(huán)性能影響較小。

圖4：氫鍵在GC水凝膠中的分布及其對(duì)彈性模量、韌性、斷裂應(yīng)變和循環(huán)性能的影響

4. 流變性能與3D打印應(yīng)用

GC水凝膠表現(xiàn)出剪切稀化行為和自修復(fù)特性，使其適用于3D生物打印。研究人員利用GC水凝膠在支撐浴中成功打印了具有復(fù)雜幾何形狀的腦、耳和支氣管模型。此外，通過(guò)SPIRIT打印技術(shù)，制備了包含血管網(wǎng)絡(luò)和腫瘤結(jié)構(gòu)的肝臟模型，用于術(shù)前規(guī)劃。

圖5：使用GC水凝膠打印的腦、耳、支氣管模型及用于術(shù)前規(guī)劃的肝臟模型（含血管網(wǎng)絡(luò)和腫瘤）

三、研究結(jié)論

• 本研究系統(tǒng)研究了影響GC水凝膠機(jī)械性能和打印性能的因素，通過(guò)調(diào)整微凝膠的體積分?jǐn)?shù)和大小，可以精確調(diào)控其機(jī)械和流變性能。
• 與整塊GelMA水凝膠相比，GC水凝膠展現(xiàn)出增強(qiáng)的可打印性和顯著的超彈性。氫鍵對(duì)壓縮性能有重要貢獻(xiàn)，但對(duì)循環(huán)機(jī)械行為影響較小。
• GC水凝膠具有可調(diào)節(jié)的剪切稀化和自修復(fù)特性，能夠?qū)崿F(xiàn)雙重打印功能，既可作為可打印的生物墨水，也可作為嵌入式打印的支撐浴。
• 成功制備了包含血管網(wǎng)絡(luò)和腫瘤結(jié)構(gòu)的肝臟模型，為外科醫(yī)生的術(shù)前訓(xùn)練提供了有力工具，證明了GC水凝膠在術(shù)前規(guī)劃模型中的潛力。
• 本研究為GC水凝膠的可調(diào)控設(shè)計(jì)提供了合理框架，有助于將其整合到先進(jìn)的生物醫(yī)學(xué)工程平臺(tái)中，未來(lái)可通過(guò)加入生物活性因子或活細(xì)胞，利用其可調(diào)節(jié)的機(jī)械和流變性能制備更復(fù)雜的組織構(gòu)建體。

四、論文信息

標(biāo)題：Mechanical regulation and 3D bioprinting of native tissue-inspired granular composite hydrogels

作者：Heyuan Deng, Yongcong Fang, Zhengxun Gao, Bingyan Wu, Ting Zhang, Zhuo Xiong

發(fā)表時(shí)間：Received: 9 January 2025 / Accepted: 25 March 2025

DOI：https://doi.org/10.1631/bdm.2500018